昨天，MPP（药品专利池组织）宣布了与27家仿制药厂达成协议，对其开放专利，并供应给105个中低收入国家。
无独有偶的是，早在2020年5月份，吉利德也和位于印度及巴基斯坦的仿制药生产商签署专利许可协议，扩大瑞德西韦在中低收入国家的供应。
放开专利，让这些地区以一个生产成本的价格，去获得最新的特效药。这是这批有完备研发体系的MNC（跨国药企）药厂，一直以来会做的一件公益事业，也是一种品牌的塑造。
早在上个世纪80年代末的中国，事实上也曾经作为“中低收入国家“，接受过外资大厂在医药产品上的馈赠：默沙东在1982年以一个象征性的价格，把基因工程乙肝疫苗送给了中国，一改彼时国内乙肝泛滥的局面。
而这一次，MPP和前年瑞德西韦的开放生产授权地区中，都不包括中国。这背后是中国自己的制药工业逐渐成型。
但是，新冠疫情没有结束，新冠药物的研发和生产布局都在如火如荼的进行中。无论是战略储备，还是未来放开之后的真实治疗需求，中国都需要自己的新冠药物，来和疫苗一起来保障。
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疫情反复，新冠口服药的意义
谈新冠口服药之前，有一个没办法回避的问题，就是疫情的走向和国家的开放态度。
奥密克戎究竟意味着什么？我们离新冠疫情结束还有多远？对这些问题，目前全球都趋于乐观，不过也仍有许多未知的可能。
1月19日，《柳叶刀》网站发布华盛顿大学健康计量与评估研究所主任Christopher Murray的评论文章，题为《新冠病毒还将继续，但大流行的结束不远了》，传递着新冠危害减弱的信号。
在那前一天，世卫组织突发卫生事件规划执行主任Mike Ryan在达沃斯世界经济论坛的在线会议上也表达了同样的意思：新冠引发的紧急状态有望在今年终结。
Christopher Murray判断的理由包括：奥密克戎感染者的无症状比率较高。他使用英国和南非的官方数据计算出，这个比率超过90%。他还分析，近期全球大部分国家都正遭遇奥密克戎感染高峰，新冠每日感染量增加了30多倍，但报告的病例只增加了6倍，也说明无症状及轻症患者比例大为增加。
不过，情况也并非全部乐观。
比如，他指出，虽然感染者病情严重程度下降，但大量感染者仍会给医疗系统带来短期巨大压力。同时，目前研究发现疫苗针对奥密克戎毒株的保护力明显下降，而且未接种疫苗者、免疫力低下的人群仍是重症高危群体。
这种状态下，除了使用疫苗加强针，新冠小分子口服药的作用正变得尤为重要。目前研究发现，奥密克戎对小分子口服药并不会产生逃逸。
此外，他和世卫组织都指出另一个可能的威胁：奥密克戎迅速传播之下，很可能还会出现新的变异株，毒性未知。也就是说，新冠病毒彻底消失的可能性基本为零，人类终究要和它共存。
回到国内，从昨天发布的《国务院关于印发“十四五”旅游业发展规划的通知》，可以窥见顶层对未来几年疫情防控的一些展望。
《通知》提出，在“十四五”期间，将分步有序促进入境旅游、稳步发展出境旅游。其中提到:“及时研判国内外新冠肺炎疫情防控形势、国际环境发展变化，科学调整有关人员来华管理措施，在确保防疫安全的前提下，积极构建健康、安全、有序的中外人员往来秩序。”
从这些描述可以看出，未来几年，根据疫情具体形势，中国的分布有序开放也正在规划中。
“全球开放之时，应该是我们对病毒不再恐惧之际。……对于未来，中国开放也是必然的，只是我们由于当前疫情控制得最好，我们会更加谨慎而已，在这个时候是‘吾有以待之’。这个‘有’的含义是：应该有充足的药品储备，有很好的免疫屏障的建立，对于高危人群有非常好的保护；当病毒进来后，我们有非常好的疾控体系和医疗体系让这个疾病可以迅速降级。”几个月前，张文宏在一次公开演讲中指出。
这个“有”，一方面是通过疫苗接种建立很好的免疫屏障，另一方面，是使用小分子口服药、中和抗体来治疗已感染者。
辉瑞的小分子口服药，近期已被多个国家批准上市并被大量采购，目前在加拿大、韩国等国已开始分发。
昨天，药品专利池组织宣布，与全球27家制药企业签署协议，授权它们生产默沙东的小分子口服药。复星、博瑞等5家中国企业获得了授权。不过，这些药物按协议只能供给105个中低收入国家，而中国并不在其中。
显然，中国自己的新冠口服药，需求越来越迫切了。
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一路狂奔的新冠口服药竞赛
就像疫苗一样，新冠小分子药的开发，虽然因为国内疫情控制得当而慢了好几拍，但在这一方面，国内其实也已经涌现了多家药企，如君实生物、开拓药业、真实生物、前沿生物、先声药业、广生中霖、众生睿创等。
新冠小分子药物布局
图片来源：国盛证券
其中进展最快的是君实生物的VV116，已经在乌兹别克斯坦获得EUA授权，有望于2022年下半年在国内递交新药上市申请。此外，它正在准备该药物的国际多中心II、III期临床试验。接下来就看在国内临床的状态，由于张文宏参与该药临床研究，市场对其期望较高。
君实的这个药，和去年的“神药”瑞德西韦有些类似，是在其前体药上做了一个氘代，据称可以增加药物的生物利用度。
而开拓药业的普克鲁胺，更多地被视作是一个“歪打正着”的新冠药，与目前国内布局的抗体药和小分子药品路径不同，普克鲁胺是一种雄激素受体（AR）拮抗剂和降解剂。
去年年末，开拓药业公布了普克鲁胺治疗新冠轻中症患者的III期全球多中心临床试验结果，结果显示其中期分析未达到统计学显著性。受此消息影响，当日开拓药业盘中跌幅一度超80%，创上市以来最低股价。
临床进展较快的还有真实生物的阿兹夫定，该药是2021年7月获批上市的首个双靶点抗HIV-1药物，目前正在中国、巴西、俄罗斯开展III期临床试验。有媒体报道，真实生物正在申请国内III期临床试验揭盲，预计2月份公布临床数据。
还有多家药企布局3CL抑制剂（蛋白酶抑制剂），这也是辉瑞的新冠口服药物Paxlovid的同个靶点。
3CL蛋白酶是新型冠状病毒复制必需的关键蛋白酶，有人将其称作新冠疫情的game changer。药物机制是通过抑制新冠病毒的主要蛋白酶（Mpro即3CLpro）的活性，达到抑制病毒复制的效果。
前沿生物的FB2001就是其中之一，药物机制与Paxlovid类似，不过它是注射剂。FB2001由前沿生物与中科院上海药物研究所共同研发，去年4月获得FDA的批准在美进行一期临床试验，目前仍处于临床一期阶段。
去年11月，先声药业也紧随辉瑞新冠口服药的步伐，与中科院上海药研所一同开发针对新冠病毒关键蛋白酶3CL的候选药物SIM0417，该药物目前处于临床前研究阶段。
据透露，先声这样做，一是因为国内目前还没有太多相同Class的产品竞争；二是目前国内患者不多，先声要做的是全球临床，因此更多还是想要进军国际市场。
此外，国内还有一家叫做众生睿创的药企，也在研发以3CL蛋白酶为靶点的广谱抗新型冠状病毒口服药物项目，目前同样处于临床前研究阶段。
最近又有两家企业迈入了同一靶点的研发阵营中，它们分别是广生堂和云顶新耀。去年12月，广生堂宣布，其子公司广生中霖与药明康德合作开发3CL蛋白酶抑制剂，并称已获得相当药效的预选临床前候选化合物。
今年1月14日，云顶新耀获得EDDC（新加坡的国家药物开发平台）研发的一组3CL蛋白酶抑制剂，该药有望于今年下半年开启临床试验。
另外，今年1月初，歌礼制药还公布了自己的两款口服抗新冠候选药：一款靶点为聚合酶（RdRp），一款靶点则是蛋白酶（3CLpro）。该公司已提交多项化合物和用途的专利申请，并计划分别于2022年上半年和下半年向中国、美国等国家提交临床试验申请。
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谁能抓住历史的机遇？
当然，新冠药物这场盛宴，中成药也没有错过。
比如连花清瘟、金花清感、清肺排毒汤等。其中最近金花清感颗粒在巴基斯坦的临床研究公布了结果，其官方消息称，目前其已完成300个病例的研究，与对照组比较，金花清感颗粒有较明显的治疗作用。
不难看出，国内多家企业后知后觉，布局时间较晚，几乎都是在默沙东、辉瑞公布了新冠口服药的临床试验结果后，快速跟进以求搭上“顺风车”。
但之所以出现这样的局面，和国内疫情严格管控有关。在新冠疫苗普及的大背景下，不像海外动辄日增数十万病例，国内新冠病例多点状零星出现，规模较少。这也让新冠口服药的市场一直处于低估状态。
而随着制药巨头们纷纷亮出成果，“疫苗+口服药”的疫情防控逻辑愈发被接受，它们点燃了资本对新冠口服药赛道的热情。
一个明显的变化是，除了临时抱佛脚布局的药企，此前阴差阳错涉足了该领域的药企，也逐渐走到了资本的聚光灯下，股价和市值水涨船高。
可以预见的是，新冠病毒将不断突变下去，Omicron产生了32个S蛋白突变，未来突变株可能产生64个甚至更多的S蛋白突变，针对S蛋白突变的疫苗和单抗应用将受到限制，针对病毒酶结构的小分子抗病毒药，才更像是“人民的未来”。
疫苗和治疗性药物是国家储备，加之进口新冠口服药目前尚无进入国内市场时间表，国内肯定需要一款独立研发生产的国产新冠口服药，但与前年抢滩新冠疫苗研发的热络景象迥异，国内药企并未在疫情起初就对新冠口服药领域大力投入。
直到1月13日，在张文宏宣布其正在为新冠口服药做准备后，二级市场上像突然回过神来，新冠口服药概念被热捧起来，各药企新冠口服药物相关消息也在这几天密集发放，精华制药、拓新药业、金城医药、海辰药业等沾点边的药企都纷纷大涨。
不过，大部分最近股价一飞冲天的药企多是生产新冠小分子药中间体供应商。
比如精华制药是国内利托那韦中间体的生产供应商，利托那韦是辉瑞新冠口服特效药的原料药，海辰药业、富祥药业董秘也称已具备生产SM2片段新冠治疗药物中间体研发生产能力。
虽然辉瑞和默沙东的新冠药物没有授权给中国地区低价生产，但是在一些公卫专家看来，新冠口服药这门生意仍然前途不明。
“国内药企动作还是偏慢，基础研究能力相对薄弱，”一位业内人士对深蓝观评价道，即使研发出新冠口服药，也才是万里长征第一步，考虑到国内巨大市场需求，未来新冠口服药领域的跨企业合作、对外授权和CXO可能性很大。
虽然动作慢了点，但对个体药企来说，这也是难得的机遇。
此前新冠灭活疫苗的在国内的研发上市，催化出两家国内药企的百亿盈利，从市场体量来看，新冠药带来的利润只增不减，历史机遇如果利用得宜，也能大大提升国内企业整体小分子新冠口服药乃至抗病毒药物的研发平台、临床推进、人才积累和动员应急能力。
退一万步讲，即使新冠药物真的不赚钱，但是通过这波热点聚集起来的资金和关注度，对于整个医药行业，也算是一个不大不小的促进。
