创业邦（ID：ichuangyebang）原创
作者丨王艺
编辑丨海腰
图源丨图虫创意
“现在好多人都打这个针减肥。每周打一次，一个月4000多块，跟找一个健身私教的价钱也差不多，还不用真的健身。打这个针的人基本都瘦下来了，效果非常明显。”
“这个针”就是Wegovy，即诺德诺德的司美格鲁肽。马斯克也曾发推称，靠打Wegovy瘦下来18斤。
Gila monster，中文通常译作希拉毒蜥，是国外一些蜥蜴养殖爱好者的终极梦想。希拉毒蜥食量惊人，一次可以吃下自身体重一半重量的食物。
从希拉毒蜥的毒液中提取的Exendin-4，作为商业化类GLP-1药物的“起源”，正在帮助人类实现一直以来的梦想：像希拉毒蜥那样，胡吃海塞且不胖。
马斯克减肥前后对比图
GLP-1的起源
1971年，科学家从小肠粘膜中分离出第一种肠促胰岛素，他们发现这种激素不仅可以促进胰岛素分泌，更是具有葡萄糖依赖性，只有当血糖升高时，才能促进胰岛素的分泌。也因此，这种肠促胰岛素被命名为葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP），人类在进食后从肠道中检测出胰岛素升高的现象也被称为肠促胰岛素效应。
GIP虽好，但它并不能刺激2型糖尿病患者的胰岛素分泌。于是，1985年，科学家从肠道黏膜中分离提取出了第二种肠促胰岛素——胰高血糖素样肽-1（GLP-1），它是一种由胰高血糖素糖原衍生出来的一种肽类激素，主要由肠道和脑干产生，它也具有葡萄糖依赖性，和GIP一起共同产生肠促胰岛素效应。
GLP-1作用于GLP-1R靶点，该靶点分布在胰腺（α细胞、β细胞）、中枢神经系统、胃肠道及心血管等多个组织中，胰岛素β细胞中的GLP-1R激活时会刺激胰岛素分泌、抑制胰岛α细胞释放胰高血糖素、降低餐后血糖，同时还能减缓胃排空，抑制食欲，从而起到降糖、减肥的作用。
GLP-1很快就在临床研究中证明了强大的抗糖尿病作用。
然而，由于GLP-1在人体内的半衰期极短，分泌2-3分钟后就会被二肽基肽酶（DPP4）降解，即使外源性给予GLP-1，也同样很快会被DPP4降解。于是人们设计了二肽基肽酶抑制剂，它可以降低GLP-1在体内的降解，从而达到降糖作用。
1992年，内分泌学专家John Eng博士从希拉毒蜥（Gila Monster）的毒液中发现了一种新成分，将其命名为Exendin-4。
Exendin-4跟GLP-1的性质很像，能够刺激胰岛素的分泌，且降解速度比GLP-1慢得多。
1996年，John Eng博士与Amylin公司达成了合作协议，随后Amylin与礼来（Eli Lilly）达成了共同研发协议，推出了艾塞那肽（Exenatide/ BYETTA），于2005年获得了FDA批准，成为了GLP-1类似物的首创新药（First-in-class），用于2型糖尿病的辅助治疗。
随后，利拉鲁肽（Liraglutide）、贝那鲁肽（由仁会生物研发）、度拉糖肽（Dulaglutide）、司美格鲁肽（Semaglutide）等GLP-1受体激动剂先后面市。
图源：图虫创意
双子星座
在“神药”司美格鲁肽出现之前，GLP-1领域的主要降糖药物是利拉鲁肽和度拉糖肽。而这两款药背后的研发者，是GLP-1领域研发实力最突出的两大巨头——诺和诺德和礼来。
利拉鲁肽是诺和诺德的科学家们通过将GLP-1与白蛋白结合研发出来的药物，它成功实现了“抵抗DPP-4降解”，在人体内的半衰期达到了13小时左右，可以每天给药一次。
尽管利拉鲁肽有着诸多优点，但是其每日一次的频率过于频繁。
竞争对手礼来看到了这一突破口，于是他们通过将GLP-1类似物偶联到lgG4-Fc（人免疫球蛋白G4 Fc片段）上，得到了度拉糖肽，实现了每周一次的给药。度拉糖肽的降糖效果和利拉鲁肽不相上下，但是在减重效果上却不如利拉鲁肽，这也是它没有申请减肥适应症的原因。
在度拉糖肽面世之后，诺和诺德积极迎战。
他们通过引入PEG基团、并在脂肪链端引入额外羧基的方式，研发出了司美格鲁肽。
司美格鲁肽不仅实现了每周一次给药，其68周降体重的效果更是达到了12.7kg（12.4%），还具有明显的心血管及肾脏获益疗效。在很长一段时间之内，司美格鲁肽被认为是GLP-1赛道，甚至2型糖尿病和减肥赛道的终极产品。
面对“神药”司美格鲁肽的压力，礼来开始了大反击。
2018年之前，常规的GLP-1受体激动剂都是作用于GLP-1R（GLP-1 Receptor，GLP-1受体）这个单一的靶点，能不能在GLP-1R之余，再找到一个靶点和GLP-1R共同发挥作用，让降糖减肥的作用最大化呢？
最终，利来找到了GIPR靶点（GIP Receptor，简称GIPR）。
前文中提到，肠促胰岛素主要包含葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP）和胰高血糖素样肽（GLP-1），这两种激素都具有葡萄糖依赖性，共同产生肠促胰岛素效应。
GLP-1受体激动剂在治疗2型糖尿病的领域取得了巨大成功，但是GIP受体激动剂在很长一段时间内却无人问津。其中原因不仅与GIP受体激动剂会刺激胰高血糖素分泌使得血糖升高有关，更因为当时的研究认为，GIPR会直接作用于脂肪组织导致发胖。
但是，当这一受体与GLP-1R联合发挥作用，奇妙的现象发生了。
礼来的研究发现，当单用GIP受体激动剂时，胰高血糖素对β细胞的肠促胰岛素作用可以降低血糖；当GIP受体激动剂与GLP－1受体激动剂合用时，可在减轻体重方面产生相加或协同作用。
由此，礼来研发出了替尔泊肽（Tirzepatide），这是一种作用于GLP-1R和GIPR双靶点的药物，通过激活GLP-1R和GIPR达到控制血糖、调节体重的目的。
2019年底，礼来对替尔泊肽进行了的SURMOUNT-1三期临床试验。
结果显示，在2539名受试者中，每周一次给药5mg的受试者第72周的体重平均降低了15%；每周一次给药10mg的受试者体重平均降低了19.5%；每周一次给药15mg的受试者体重平均降低了20.9%，而安慰剂组的受试者体重平均降低了3.1%。
图片来源：NEJM 《Tirzepatide once Weekly for the Treatment of Obesity》
几乎完美的临床试验结果让礼来趁热打铁，又开展了与司美格鲁肽的头对头临床试验。
结果显示，替尔泊肽10mg和15mg与司美格鲁肽2mg相比，受试者的体重有更明显的降低。今年四月，礼来又公布了替尔泊肽针对肥胖症的3期临床 SURMOUNT-2试验，结果显示，15mg高剂量替尔泊肽在72周实现15.7%的减重效果，即在基线100.7kg的体重下减重15.6kg。
2022年5月13日，替尔泊肽被FDA批准上市。在辅助饮食和运动的同时，Tirzepatide每周仅需注射一次，就可以改善成人2型糖尿病 （T2DM） 患者的血糖控制。也因此，替尔泊肽药物Mounjaro一上市就在美国走红，其火爆程度甚至超过了诺和诺德用于减肥的Wegovy。
这还没完，在刚刚结束的ADA2023年会上，礼来更是祭出大杀器——他们正式公布了其GCGR/GIPR/GLP-1R三重激动剂Retatrutide。该激动剂作用于GCGR、GIPR、GLP-1R三个靶点之上，能够实现比原有双靶点激动剂更强的减肥效果。
最新的临床研究论文显示，在48周的治疗时间内，GCGR/GIPR/GLP-1R三重激动剂Retatrutide在每周12mg的剂量治疗下，帮助肥胖者体重减轻了24.2%，这是迄今为止药物减肥实现的最好效果。
图片来源：ADA 2023
在公布减肥效果数据之外，礼来还公布了Retatrutide对NASH(非酒精性脂肪肝)的治疗数据：结果显示，Retatrutide在8mg和12mg治疗剂量下，患者平均相对肝脏减脂率大于80%，减脂率大于等于70%的患者占比超过80%，48周时超过85%的患者肝脏脂肪变性消失。
除了针剂，在口服领域，礼来与诺和诺德也一直在角逐。
今年5月22日，诺和诺德公布了其口服司美格鲁肽药物OASIS 1期临床试验的数据。结果显示，从试验药物角度（所有患者均坚持接受司美格鲁肽50mg片剂治疗）评估时，患者的平均基线体重为105.4kg。接受治疗68周之后，司美格鲁肽50mg组患者的体重减轻17.4%，而安慰剂组患者的体重则减轻1.8%。
礼来则不甘示弱，在6月23日发公布了首款口服非肽GLP-1受体激动剂，并在《新英格兰医学杂志》上发表了2期临床试验的结果。
数据显示，在26周分别给药12mg、24mg、36mg和45mg的受试者中，体重减轻的范围是8.6%（9.0 公斤）到 12.6%（13.3 公斤），而安慰剂则为 2.0%（2.1 公斤）；而在36周的受试者中，体重减轻的范围则是9.4%（ 9.8 公斤）至 14.7%（或 15.4 公斤），而安慰剂则为 2.3%（2.4公斤）。
在礼来与诺和诺德之外，众多知名药企也在纷纷布局这一赛道。
已经下场的包括辉瑞、阿斯利康、赛诺菲、勃林格殷格翰等。
国内军备竞赛
在国内，GLP-1领域的军备竞赛也在各大药企之间紧锣密鼓地进行着。
目前在国内，布局生物类似药有华东医药、丽珠医药、联邦制药等；自研创新药进度较快的有银诺医药、先为达生物、鸿运华宁、恒瑞医药、甘李医药等。
国内入局了GLP-1赛道的药企近二十家，包括东阳光药业、豪森药业、甘李药业、石药集团、通化东宝药业、正大制药、和泽医药、联邦制药、恒瑞医药、华东医药、信达生物、先为达生物等。
丁香园insight数据库显示，目前国内已经有120款GLP-1类新药进入临床阶段，从项目申报数量来看，近三年临床申报数量处于爆发期。
特别是今年，截至目前已经申报了18款药物，比去年全年的都要多。而在成分类别方面，多肽类药物仍然占大多数。
图片来源：丁香园insight数据库
7月4日，华东医药发布公告称，其全资子公司中美华东收到国家药品监督管理局（NMPA）核准签发的《药品注册证书》，由中美华东申报的利拉鲁肽注射液（商品名：利鲁平）用于肥胖或超重适应症的上市许可申请获得批准，成为国内首家在GLP-1抑制剂领域获批减重适应症的企业。
而在今年3月，适用于成人2型糖尿病的利鲁平已获得国家药监局批准上市，成为首款获批上市的国产利拉鲁肽注射液。
信达生物则率先推出了作用于GLP-1R和GCGR的双受体激动剂。
目前，信达生物与礼来合作研发的玛仕度肽的 2 型糖尿病和肥胖症适应均已推进到3期临床。
信达生物表示，预计在 2023 年末至 2024 年初就将提交玛仕度肽上市申请。
在信达公布玛仕度肽后，华东医药不甘其后，也开始研究多重靶点的GLP-1药物。
北海茶客研究团队分析师对创业邦表示，目前来看，他们更看好国内长效GLP-1和口服小分子药物的研发。
因为长效GLP-1药物只需每周一次给药，而口服类药物患者的医从性更强。
在减肥适应症领域，他们更看好信达生物的玛仕度肽，因为这是目前国内少有的，在进度和疗效方面都比较领先的药物。
毫无疑问，GLP-1类药物是革命性的减肥药物。未来将如何发展，我们拭目以待。
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