本例中各实验的因子水平和响应值如表1所示。应该注意的是,在这个表格中:
● 实验1-8代表三个因素的完整的两水平阶乘
● 实验9-14涉及支持响应曲面法(RSM)优化阶段的增强设计,特别是一个面心的中心复合设计(CCD)。
● 实验15-17是中心点组合的重复实验。该重复对于估计实验误差是必要的,这将有助于区分噪声的影响。
表1 本案例的设计矩阵
使用Design Expert软件对该设计进行分析,结果如图2所示。
图2 崩解时间(上)和硬度(下)的半正态图(左)和帕累托图(右)。
两种响应的相关方差分析数据如下表2和表3所示,其中仅包括显著项。
表2 崩解时间的方差分析表
表3 硬度的方差分析表
分析可得:
● 以上统计分析结果与图形评价结果基本一致。
● 所有的主要影响因素以及B和C之间的相互作用被证明对崩解时间有显著影响。
● 曲率是确定的,表明进一步扩大设计是需要的。
● 因素A, B和AC对硬度有显著影响,而没有曲率的迹象。在这种情况下,可以认为线性模型是充分的。
在此基础上,考虑崩解时间的曲率效应,采用响应曲面法(RSM),特别是面心中心复合设计(CCD) (表1,包括实验9-14)对其进一步分析。其方差分析结果表明,因子B的二次项(B2)对响应有统计学意义。值得注意的是,该模型的r2的值(包括预测值和调整值)揭示了其为一个非常好的模型,适合所研究的过程(表4)。
表4 崩解时间的方差分析表
基于所开发的数学模型,很容易构造出重要因素与响应之间的关系图,如等高线图和3D图(图3)。
图3 崩解时间(上)和硬度(下)的等高线图(左)和3D图(右)。
此外,交互图(图4)表示出了各因素之间交互作用对响应的影响。
图4 描述相互作用的图:左图为BC相互作用对崩解时间的影响,右图为AC相互作用对硬度的影响。
图4表明:
● BC相互作用对崩解时间的影响:在崩解水平较低时(黑色),压实力的作用比崩解水平较高时更明显。也就是说,当崩解水平较高时(灰色),崩解时间更快,且对压实力的增加更加稳健。
● AC交互作用对硬度的影响:粘结剂水平高时(灰色),压实力的影响比粘结剂水平低时(黑色)更明显。换句话说,当粘结剂水平较低时,硬度值较低,对压实力的增加更加稳健。
在以上这两种情况下,与低压实力水平相比,在高压实力水平下,参与相互作用的剩余因素(崩解时间的崩解水平和片剂硬度的粘结水平)的影响被放大。作为一般规则,当交互图中的线不是平行的时候,这表示存在交互。
总结:
观察到的系统行为符合最新的知识,即压实力、粘结剂和崩解剂水平对片剂硬度和崩解时间的影响。DoE完全映射了因素和响应之间的数学关系,通过为相应的关键工艺参数(CPPs)选择适当的值和/或范围,允许预测和合理调整关键质量属性(CQAs)。